オクラトキシンA

オクラトキシンはアスペルギルス属、フザリウム属、ペニシリウム属の代謝産物である。最も一般的な関与種は、A. ochraceusとostianus、P. viridicatum、griseofulvum、そしておそらくはsolitumとEurotium amstelodamiである（Ochratoxin, 2002）。

最近の証拠によれば、これらのマイコトキシンはさまざまな食品（穀類、豚肉、鶏肉、コーヒー、ビール、ワイン、ブドウジュース、牛乳）に含まれている。これらの食品を分析した結果、オクラトキシンはP. vercucosum、A. nigerおよびcarbonariusによっても生成されることが示された。 (Abarca et al, 2001）; Pitt, 2000; Bukelskiene et al, 2006）。

一般的に認識されているオクラトキシンにはA、B、Cの3種類がある。

オクラトキシンA（OTA）は塩素化されており、最も毒性が強く、OTB、OTCと続く。化学的には、L-b-フェニルアラニンのアミノ基とアミド結合した3,4-ジヒドロ-メチルイソクマリン誘導体と説明される（Hussein et al, 2001）。

動物およびヒトの疾病におけるOTAの役割とリスク評価について概説した。ヒトにおける推定耐容量は、ラットを用いたNTP発がん性試験に基づき、0.2～4.2 ng/kg体重と推定される。 OTAは数種の動物で変異原性、免疫抑制性、催奇形性を示す。その標的臓器は腎臓（腎症）と発達中の神経系である（Kuiper-Goodman & Scott, 1989; Krogh, 1992）。

OTAは静脈内投与後、ベルベットモンキーでは半減期19-21日で体外に排出される（Stander et al, 2001）。ヒトでの消失半減期が著しく異なると疑う理由はない。

作用メカニズム

オクラトキシンAは動物に多くの毒性作用を及ぼす。免疫抑制性、催奇形性、発がん性、腎毒性、神経毒性がある。タンパク質合成を阻害し、続いてRNA合成を阻害する。 OTAは、糖新生の重要な酵素であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼのレベルを低下させる。また、この毒素はin vivoでもin vitroでも脂質過酸化を促進し、これがミトコンドリア機能への悪影響の原因になっていると思われる。 OTAはまた、腎臓、肝臓、脾臓でDNA付加体を形成し、一本鎖切断を引き起こす（OTA, 2002）。

発がん

OTAがヒトに対して発がん性があるという証拠は不十分である。しかし、実験動物では十分な証拠がある。全体として、OTAはヒトに対して発がん性がある可能性があり、グループ2Bの発がん物質である。

研究動物

OTAを経口投与すると、雌雄のラットで腎臓の尿細管細胞がんが、雌で乳腺の線維腺腫が発生した（オクラトキシン、2002年）。

ddyマウスの飼料にOTAを投与すると、腎臓に腫瘍-固形腎腫瘍と嚢胞腺腫-が発生した。また、肝腫瘍と過形成性肝結節、特定不能の肺腫瘍が見つかった。

さらに、OTAを飼料として与えたddyマウスでは、固形腎細胞腫瘍が発生した(Ochratoxin A, 2000)。

OTAを経口投与した雌雄Fischerラットは、腎腫瘍-腎細胞腺腫および腎細胞腺腫-癌において用量に関連した増加を示した。腎細胞腫瘍の転移は男性17人、女性1人に発生した（オクラトキシンA、2002年）。

人間

OTAに関連するバルカン風土病性神経障害（BEN）は、OTAが比較的多く食されているヨーロッパ（ブルガリア、クロアチア、トルコ、エジプト、ユーゴスラビア）で発症する。 BEN患者を対象に尿路腫瘍の有無を調査した。泌尿器系の腫瘍発生率は男女ともに高かった。さらに、尿路腫瘍の患者は、血液中と尿中のOTA濃度が高いことが示唆された。 BENで死亡する患者の約3分の1は、腎盂、尿管または膀胱に乳頭腫および／または癌を有している（Ochratoxin, 2002; Radovanovic et al, 1991;, Wafa et al, 1997; Radic et al, 1997; Ozcelik et al, 2001; Pfohl-Leszkowicz et al, 2002）。

最近では、OTAがヒトの精巣ガンを引き起こす可能性が示唆されている（Schwartz, 2002）。 OTAに汚染された食品の摂取が精巣癌を引き起こすという仮説が検証された。 20カ国における精巣がんの発生率は、一人当たりのコーヒーと豚肉の消費量と有意な相関関係があった。

シュワルツはこう結論づけた：「従って、OTAは精巣癌の生物学的にもっともらしい原因である。今後の精巣癌の疫学研究では、母親とその男児による穀類、豚肉製品、牛乳、コーヒーなどのOTA含有食品の摂取に焦点を当てるべきである。”

催奇形性と突然変異誘発

OTAは胎盤を通過し、授乳を介して新生ラットやマウスにも移行する（Hallen et al, 1998）。さらに、子孫の肝臓、腎臓、その他の組織でOTA-DNA付加体が形成される（Petkova-Bocharovaら、1998；Pfohl-Leszkowiczら、1993）。これは、OTAがげっ歯類に先天性欠損症を引き起こすという事実に照らしても重要なことである。

マウスでは、神経板と神経襞、中脳と前脳の損傷が報告され、別の研究では終脳での細胞死が報告された（Ochratoxin A, 2002）。

その他の異常としては、脳の壊死（マウス）；胎児吸収、内臓および骨格の欠損（ラット、マウス、ハムスター (Ochratoxin A, 2002; Singh & Hood, 1985)）；マウスの頭蓋顔面（外ノ顔面、中顔面、口唇裂、低眼球症、合視症）、体壁奇形（Wei & Sulik, 1993）、マウスの体性感覚皮質におけるニューロンあたりのシナプス数の減少（Fukui et la, 1992）。

最後に、ラットを出生前に暴露すると、リポ多糖とCon Aに対するリンパ球のマイトジェン反応が抑制され、それは少なくとも13週齢まで続く（Thunder et al, 1995）。このように、科学文献には、OTAを催奇形物質として分類し、研究動物の神経系、骨格構造、免疫系の両方に影響を与える十分な実験的証拠が存在する。

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免疫抑制

OTAは出生前、出生後、成人期に暴露されると免疫抑制を引き起こす。これらの影響には、貪食能やリンパ球マーカーの低下（離乳豚）（Mullerら、1999年）、細菌感染に対する感受性の増加、子豚の免疫に対する反応の遅延（Stoevら、2000年）などがある。成体マウスでは、CIAによってNK細胞活性が抑制される（Lusterら、1981年）。

精製ヒトリンパ球集団および亜集団は、in vitroでOTAの悪影響を受ける。）活性化T細胞におけるIL-産生とIL-2レセプターの発現は、OTBではなくOTAによって著しく損なわれる。 OTAの阻害作用はOTBの存在下で逆転する。

さらに、B細胞はOTAに短時間さらされただけではポリクローナル活性化剤に反応しない。著者らは、この毒素はリンパ球の集団や亜集団に関係なく、細胞代謝の重要なプロセス（下記のミトコンドリアを参照）を阻害することによって免疫抑制を引き起こすことを示唆している。

ミトコンドリア

OTAがミトコンドリア機能に影響を及ぼし、ミトコンドリア障害を引き起こすことは、いくつかの実験的観察から証明されている。ニワトリとウズラの老化と病気におけるミトコンドリアDNAの背景については、Wallace (1997)を参照されたい。

OTAは腎臓と肝臓の近位尿細管と糸球体のミトコンドリアの構造に病理学的変化を引き起こす。これらの変化には、異常な形状、拡大したミトコンドリアマトリックス、過剰な脂質滴が含まれる（Brown et al, 1986; Dwivedi et al, 1984; Maxwell et al, 1981）。

OTAはラットの肝細胞と腎臓の近位尿細管に酸化ストレスとフリーラジカルの産生を引き起こす。近位尿細管の細胞では、脂質過酸化が細胞死に先行した（Gautier et al, 2002; Hoehler et al, 1997）。

OTAはコハク酸-シトクロムC還元酵素とコハク酸脱水素酵素の非競合的阻害剤である。ミトコンドリア膜の障害や、呼吸鎖のsuoci nature-supported electron transfer activitiesの阻害によって、ミトコンドリアの呼吸と酸化的フォルフォリレーションを障害する（Wei et al, 1985）。また、サイトIのグルタミン酸マレイン酸基質呼吸を阻害し、細胞死につながる脂質過酸化を引き起こす（Alec et al, 1991）。

もう一つのメカニズムは、ミトコンドリアNHEの活性化がCa2+ホメオスタシスを阻害することであるようだ。これは、腎近位尿細管の細胞死につながる細胞外酸性化を誘導する（Eder et al, 2000; Rodeheaver & Schnellman, 1993）。

DNA、タンパク質、RNA

OTAには変異原性および発がん性がある（Ochratoxin A, 2002）。 OTAを投与したマウスでは、脾臓、肝臓、腎臓のDNAにDNA一本鎖切断とDNA付加物を引き起こす（Pfohl-Leszkowicz et al, 1991; Creppy et al, 1985）。

OTAは細菌、酵母、肝臓のフェニルアラニルtRNA合成酵素を阻害する。この阻害はフェニルアラニンに対して競合的であり、フェニルアラニンの過剰摂取によって逆転する。また、フェニルアラニン水酸化酵素を阻害し、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの濃度を低下させる。タンパク質とRNA合成の阻害が、これらの毒性作用の最終的な結果であるようだ（Dirheimer & Creppy, 1991）。タンパク質とRNA合成の阻害は、OTAの毒性作用のひとつと考えられている（Ochratoxin A, 2002）。

アポトーシス

OTAは、in vivoおよびin vitroにおいて、様々な種類の細胞にアポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導する。そのメカニズムには、カスパーゼ3の活性化、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）ファミリー、c-junアミノ末端キナーゼ（JNK）などがある。アポトーシスはまた、DNAの分解に関与する細胞プロセスによっても媒介される。最後に、細胞死を引き起こすメカニズムは、様々な抗酸化物質によって阻害される可能性がある（Atroshi et al, 2000; Gekle et al, 2000; Schwerdt et al, 1999; Seegers et al, 1994）。

バルカン半島風土病

OTAは研究したすべての動物で腎毒性を示し、バルカン半島風土病性腎症（BEN）の病因に関与している（Ochratoxin A, 2002）。 BENの臨床像は緩徐に進行する尿細管間質性慢性腎炎であり、尿道腫瘍は頻度が高く、症例の2-47%に発生する(Radonic & Radosevic, 1992)。近位尿細管細胞はOTA毒性の主要な標的である。 BENは末期腎不全である。

疫学的調査により、BENと食事による暴露が関連していることが示されており、OTAが原因物質の一つであるという結論に至っている。BENが検出された地域の患者の尿路腫瘍にDNA-オクラトキシンA付加体が確認されたことで、この結論が裏付けられた（Puntaric et al, 2002; Stoev et al, 1998; Pfohl-Leszkowicz et al, 1993b; Mikolov et al, 1996）。

結論

OTAはEurotium、Aspergillus、Fusarium、Penicilliumの一種が産生するマイコトキシンである。穀物、コーヒー、ココア、乾燥つる性果実など、多くの食用作物に含まれている。

OTAは様々な動物種において変異原性、発癌性、催奇形性、免疫抑制性がある。ヒトのBENおよび尿路腫瘍の病因に関与している。

ミトコンドリア毒であり、ミトコンドリア障害、酸化バースト、脂質過酸化を引き起こし、酸化的リン酸化を阻害する。さらに、OTAはいくつかの細胞種でアポトーシスを増加させる。

英国の食品添加物合同専門家委員会は、暫定的な耐容食事摂取量（TDI）を0.2mg/kg体重/週としている。

OTAはヨーロッパ諸国のヒトおよび牛乳サンプルから検出されている（Ochratoxin A, 2002）。

ノルウェーでは、ヒトおよび牛乳から検出された濃度は、牛乳を大量に摂取する小さな子供では、TDIである5 ng/kg体/日を超えることを示唆するのに十分であった（Skaug et al, 1990, 1999, 2001）。

OTAは空気中に浮遊しているため、呼吸器を通じてマイコトキシンを毎日摂取することになる。このように、OTAは牛舎から採取したサンプル中の埃や真菌の分生子から証明されている。

さらに、動物がオクラトキシン症の徴候を示した家屋の暖房ダクトから採取された粉塵サンプルからもOTAが検出された（Skaug et al, 2000; Richard, 1999）。

最後に、オクラトキシンAが水害住宅のバルクサンプルから検出された。さらに、居住者と飼い犬の尿と鼻汁からオクラトキシンAが検出された（Thrasher, et al, 2010）。

参考文献
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