のためのテスト：

• アフラトキシンB1
• アフラトキシンB2
• アフラトキシンG1
• アフラトキシンG2

アフラトキシンは、1960年に英国で10万羽以上の七面鳥が死亡した際に、ターキーX病（肝臓の壊死）の原因毒素として分離・同定された（Asao, 1963）。 2002年までに発表された研究論文は5,000を超え、最も研究されているマイコトキシンである。 一般に認識されているアフラトキシンには、B1、B2、G1、G2の4種類がある。 代謝産物であるM1およびM2は牛乳に含まれている（Thirumala-Devi et al (2002)）。

毒性の順番は、B1がG1より強く、G2より強く、B2より強い。 (IARC, 1976）。 しかし、アフラトキシンB1は培養条件下でほとんどの種が産生する主要なマイコトキシンである（Ciegler & Bennet, 1980）。 そのため、B1は4つの中で最も頻繁に研究されている。

アフラトキシンは、アスペルギルス属のさまざまな種、特にフラバス属、オリゼー属、フミガータス属、パラシチカス属、およびペニシリウム属のメンバーによって産生される（El-Naghy et al, 1991; Searle 1976; Aflatoxins 2002）。 Aspergillus flavusとparasiticusの菌株は、好条件下でマイコトキシンを生成する。

アフラトキシンはトウモロコシ、穀類、ソルガム、ピーナッツ、その他の油糧種子作物を汚染する可能性がある。 したがって、このマイコトキシン群による食品汚染は、動物およびヒトのアフラトキシン症に関与している。

さらに、アフラトキシンの吸入は、動物およびヒトの両方で病気や傷害と関連している。 最後に、アフラトキシンは既知の動物発がん物質であり、ヒトの肝臓がんやげっ歯類の腎臓がんに関連している（Markow et al, 1973; Epstein et al, 1969; Sun et al, 2001; Wild & Turner, 2002）。

ヒトにおけるアフラトキシンと癌

アフラトキシンは人間や動物に対して発がん性がある。 ヒトに対する発がん性リスクの全体的な要約評価はグループ1である（IARC, 1976; Searle, 1976; Dominguez-Malagon & Gaytan-Graham (2001).

アフラトキシンB1は、様々な実験動物において強力な肝臓発がん物質である。 マウス、ラット、魚、マーモセット、ツリートガリネズミ、サルに様々な経路で投与すると肝腫瘍を引き起こす。 研究動物で報告されているがんの種類には、肝細胞がん（ラット）、結腸・腎臓がん（ラット）、胆管細胞がん（ハムスター）、肺腺腫（マウス）、骨原性肉腫、胆のう腺がん、膵臓がん（サル）などがある（IARC, 1976）。

ヒトでは、アフラトキシンB1は医学文献に報告された3つの研究から、以下のように肝細胞がんと関連している：

アフラトキシンB1の1日摂取量が多い地域では、米国南東部で肝細胞癌の発生率が増加（10％過剰）していることが報告されている。 南東部の被験者の1日当たりのB1摂取量は13-197ug/kg体重であったのに対し、北部および西部の被験者の1日当たりの摂取量は0.2-0.3ug/kg体重であった（IARC、1987年）。

中国では、ピーナッツ、ピーナッツオイル、トウモロコシの摂取と肝臓がんによる死亡率の上昇との間に強い相関関係があることが、4つの村の5つの住民グループで報告された。 死亡率はそれぞれ125、97.40、41.65、24.01、1.05であった。 各群のアフラトキシンB1摂取量の中央値は、6.05、6.36、2.69、1.83、0ug/日であった。 M1代謝物の1日尿中濃度の中央値は、16.46、8、29、4.78、1.21ng/人であった。 原発性肝がんの死亡率とアフラトキシンB1の摂取量には有意な相関関係が認められた。 さらに、尿中のM1を分析することで、疫学調査におけるアフラトキシンB1へのヒト暴露の指標とすることができる（Aflatoxins, 2002）。

アフラトキシンで汚染された粒子を吸入した男性67人のがんが11年間の追跡調査で報告された。 彼らはピーナッツやその他の油糧種子を粉砕する工場で働いていた。 人の男性が致命的な肝臓病を発症し、11人がさまざまな臓器のガンを発症した。 13人の男性の吸入量は160から395ug/立方メートル/人・週と推定された。 マッチさせた55人の対照男性では、4人が癌を発症し、肝臓病で死亡した人はいなかった。 この研究における過剰がんは有意ではなかったが、有意な正の相関を除外するには被験者数が不十分であった（Aflatoxins, 2002; IARC,1976）。

最後に、アフラトキシンB1に暴露された肝細胞癌症例では、p53遺伝子の変異はコドン249の3番目の塩基に固定され、GからTへのトランスバージョンという形をとることが報告された。 報告された観察結果から、これはアフラトキシンB1変異原によって誘発される変異の明確なマーカーであり、肝細胞がん症例のうちアフラトキシンB1曝露患者の分子疫学調査に適用可能であると思われる（Deng & Ma, 1998）。

ヒトにおけるアフラトキシコーシス

インドではアフラトキシ症が疑われる症例が報告されている。 インド西部の200以上の村で、人間と犬に感染する病気が発生した。 この病気の特徴は、黄疸、急速に進行する腹水、門脈圧亢進症、高い死亡率であった。 死因は通常、大量の消化管出血である。 この病気は、6.25から15.6ppmの濃度のアフラトキシンを含むひどく成型されたトウモロコシを食べた非常に貧しい人々に限られていた。 1日の平均摂取量は1～6mgのアフラトキシンであった（Aflatoxins, 2002; Keeler et al, 1983）。

ライ症候群は脳症と内臓の脂肪変性を特徴とする。 16歳以下の小児に発症し、非特異的なウイルス性疾患、B型インフルエンザ、水痘に続発すると考えられている。 酸化的リン酸化の欠陥など、ミトコンドリアの構造と機能に異常が見られる（Stein, 1990）。

アフラトキシンは、タイ、ニュージーランド、チェコスロバキア、米国（Aflatoxins, 2002; Ryan et al (1979)）、マレーシア（Chao, 1991）、ベネズエラ（Burggera, 1986）、ヨーロッパ（Dvorackova et al, 1977, Stora et al, 1983）で、ライ様症候群との関連が報告されている。

アフラトキシンで汚染されたトウモロコシを食べて発病した397人のうち、106人が肝疾患で死亡した事件も、急性アフラトキシン症がヒトに起こりうることを示唆している（Haddad, 1990）。 最近、ケニアで汚染穀物に起因するアフラトキシン症が発生した（Azziz-Baumgartner et al, 2005; Lewis et al, 2005）。

離乳後にアフラトキシンに汚染されたトウモロコシに暴露されたアフリカの子供たちは、母乳で育てられている乳幼児と比較して、この穀物を摂取している子供たちの成長が損なわれている。

母体、臍帯、乳児の血液中のアフラトキシン濃度の平均値は40.4、10.1、8.7ピコグラム/mgであった。 胎内暴露は、ガンビア人の乳児の発育の遅れをももたらした（Gong et al, 2004; Turner et al, 2007）。

世界各地で報告されているライ症候群は、意識障害、発熱、痙攣、嘔吐、呼吸リズムの乱れ、筋緊張の変化、反射の変化など、複数の症状や臨床所見を特徴とする。 血清のグルタミン酸-ピルビン酸トランスアミナーゼとグルタミン酸-オキサ酢酸トランスアミナーゼ（ミトコンドリア）の酵素レベルが上昇した。 低血糖と低脳脊髄液グルコースが観察された。 発病時には、咳、鼻漏、咽頭痛、耳痛、やや肥大した固い黄色の肝臓、青白くやや広がった腎皮質がみられた。 診断された症例の81％が高率に死亡した。

レイ症候群はミトコンドリアの構造と機能の異常を特徴とするので、アフラトキシンB1がミトコンドリアの構造と機能の異常を引き起こすことは興味深い（Shanks et al, 1986; Rainbow et al, 1994; Obasi.2001; Pasupathy et al, 1999; Sajan et al, 1996）。

アフラトキシンはヒトの臍帯血や出産直後の女性の血清で証明されている。 これらの結果は、胎児-胎盤ユニットによるアフラトキシンの胎盤移行と濃縮を実証した（Aflatoxins, 2002; Turner et al, 2007）。 さらに、黄疸のある新生児とない新生児について、臍帯血中のアフラトキシンの有無を調べた。 黄疸と出生時体重の減少は、アフラトキシンB1の濃度が高いことと相関していた。 観察によると、新生児は出生前からアフラトキシンにさらされ、雨の多い暖かい時期に黄疸の発生率が高いことがわかった（Abulu et al, 1998）。 アフラトキシンは動物において変異原性、発癌性、催奇形性、免疫抑制性があるため、これらの観察はヒトにとって生物学的に重要である。 これらの発見が意味するところは、潜在的に重大であり、さらなる研究に値する（Aflatoxins, 2002）。

アフラトキシンに暴露された肺間質性線維症の症例が3例（農業労働者2例、繊維労働者1例）報告されている（Dvorackova & Pichova, 1986）。 3人の作業員から採取した肺サンプルにはアフラトキシンB1が含まれており、呼吸器を介したアフラトキシンの職業曝露と肺疾患の可能性が示唆された。

ヒトの免疫応答とアフラトキシン

アフラトキシンB1に対する抗体がヒトで報告されている。 現在のところ、これらの抗体は曝露を示すものと考えられており、疾患と関係があるかどうかはわからない（Ryan et al, 1979; Wang et al, 2001）。

さらに、グルタチオン・トランスフェラーゼ酵素、チトクロームCYP3A5、ミクロソーム・エポキシド・ヒドラーゼ（mEH）酵素を欠くヒトの遺伝子多型と食事摂取量は、アフラトキシン・アルブミン付加物レベルの上昇と関連している。 これらの観察は、アフラトキシン・アルブミン付加物に対する抗体の産生を支持するものである。

解毒経路が欠損していたり（Null状態）、特定の酵素に変異があったりすると、フリーラジカルが増加し、タンパク質-遊離ラジカル付加体が生じる。）

アフラトキシンを含むマイコトキシンに暴露された家畜飼料を扱う労働者を対象に、血漿中のα腫瘍壊死因子（TNF-α）の変化を調べた。 アフラトキシンの空気中濃度は0.99ng/m3であった。 曝露された労働者はTNFαのレベルが上昇し、それに伴って血清乳酸脱水素酵素アイソザイム活性も変化した（Nuntharatanpong et al, 2002）。

動物のアフラトキシ症

家畜（ペットおよび農業用）、サル、実験用ラット、マウスは、アフラトキシン（特にB1）の悪影響に関する多くの研究の対象となってきた。 これらの影響には、付加体や突然変異、ガン、免疫抑制、肺障害、先天性欠損症などが含まれる。 また、アフラトキシンはDNA（核およびミトコンドリア付加体）およびDNAとRNA合成を担うポリメラーゼと相互作用することが示されている。 文献は膨大で、国立医学図書館で調べることができる。 したがって、ここでは動物におけるアフラトキシ症について簡単に概説する。

アフラトキシンは様々な動物の免疫抑制作用があり、様々な微生物に感染しやすくなる。 動物には、ヒツジ、ウシ、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、家禽などが含まれる（Aflatoxins, 2002; Sharma, 1992; Silvott, et al,1997; Dimitri & Gabal, 2996; Jakab et al, 1994）。

馬、牛、犬のアフラトキシ症が報告されている。 基本的に、この病気のプロセスは人間に見られるものと似ている。 しかし、実験室で動物をより詳細に研究できるようになったため、病気の経過に関してかなり多くの科学的情報が蓄積されるようになった。

子牛は失明、旋回、倒伏、耳の痙攣、歯ぎしりなどの病気を発症する。 ほとんどの症例で直腸の痙攣がみられる。 通常、重篤な臨床症状が現れてから2日以内に死亡する。 死後の所見では、肝臓は青白く、硬く、線維化していた。 組織学的な主な肝変化は、中心葉壊死、胆管増殖、静脈閉塞性疾患である。 腎臓は黄色で、湿った脂肪に囲まれている。 腹水、腸間膜の浮腫（腸炎）、直腸外反は一般的な所見である。

牛の他の病理学的特徴として、プロトロンビン、第VII因子、第X因子、場合によっては第IX因子の障害を伴う血液凝固障害がある。

アフラトキシンの単回投与は、血漿酵素（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、γ-グルタミルトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）およびビリルビンの増加を引き起こし、おそらく肝臓障害を反映している。 その他の臨床異常所見は、蛋白尿、ケト尿、糖尿、血尿である（アフラトキシン、2002年）。 血液凝固パラメータにおける同様の変化はイヌでも報告されている（Aflatoxins, 2002）。

家庭犬は肝障害を起こしやすい。 テネシー州で9頭の犬が、アフラトキシンに汚染されたドッグフードの摂取後に肝臓病理を発症した（Newman, et al, 2007）。 重度の肝不全の兆候が見られたため、4頭が死亡、5頭が安楽死させられた。 汚染されたドッグフードからは223-579ppbのアフラトキシンB1が検出された。 肝臓の剖検検体のアフラトキシンM1（代謝物）の濃度は0.6-4.4ppbであった。 肝病理には、肝硬変、リピドーシス、門脈線維形成、胆道過形成が含まれ、肝臓への中毒性障害と診断された。

馬は牛よりもアフラトキシンの悪影響を受けやすい。 馬のこの病気は、飼料摂取量の減少、体重の減少、肝障害、中心葉性肝障害、脳、腎臓、心臓の障害を特徴とする。 死亡前の行動変化には、好戦的、傾眠、過度のあくび、頭を押す、旋回する、あてもなく歩く、さらには失明などがある（Hintz, 1990）。

ミトコンドリア損傷とアフラトキシン

ミトコンドリアの損傷はミトコンドリア病につながる可能性があり、老化のメカニズムに関与している可能性もある。 そのダメージは、ミトコンドリアDNA（付加体や突然変異）、ミトコンドリア膜、細胞死の増加（アポトーシス）、エネルギー産生（ATPの産生）の妨害などである（Wallace, 1997; Thrasher, 2000）。

アフラトキシンB1は肝発癌の際、核DNAよりもミトコンドリアDNA（mitDNA）を優先的に攻撃する（Niranjanら、1982、1986）。 MitDNAは、ミトコンドリアの転写と翻訳に影響を及ぼすDNA付加体から、アフラトキシコーシス耐性のげっ歯類では保護されている（Meki et al, 2002）。 このマイコトキシンは、ADPリン酸化、FADおよびNAD結合酸化基質（Sajan, 1986）およびa-ケトグルタル酸-コハク酸シトクロム還元酵素（Obasi, 2002）のエネルギー結合機能を変化させる。 ミトコンドリアの超微細構造変化を引き起こし（Shanksら、1986；Rainbowら、1994）；また、ミトコンドリア指向性のアポトーシスを誘導する（Pasupathyら、1999；Mekiら、2001；Baronら、2000）。

したがって、ミトコンドリアの破壊は、標準的な医学的診断から逃れられるさまざまな臓器の機能障害や付随する症状を引き起こす可能性がある。 例えば、ある種のミトコンドリア病は、核がその領域のエネルギー不足を感知する能力から生じると考えられている。 核は、近くにあるミトコンドリアの複製を誘発することで、電力不足（ATPの不足など）を補おうとする。 残念ながら、この反応は局所的なエネルギー不足を引き起こしているミトコンドリアそのものの複製を促進し、問題をさらに悪化させる（さらに詳しい情報はWallace, 1997を参照）。

アフラトキシンはトウモロコシやピーナッツなどの作物に感染する、
コーヒー豆、米、小麦、大麦、その他

ミトコンドリア損傷とアフラトキシン

アフラトキシコーシスは、人間であれ動物であれ、肝臓障害を特徴とする。 ヒトへの暴露に関して入手可能な情報によれば、脳症が発生する可能性があり、家畜でも観察される。 さらに、ヒトを対象とした予備的研究では、アフラトキシンが循環α腫瘍壊死因子の増加を引き起こすことが示されており、このマイコトキシンはヒトにおいても免疫毒性を示すことが示唆されている。 動物では、様々な種で免疫抑制が起こる。

アフラトキシンは食物連鎖の中に存在する。 ヒトの臍帯血からも検出されており、ヒトでも動物でも明らかに発育中の胎児に入り込む可能性がある（Hintz, 1990; Denning et al, 1990）。

さらに、アフラトキシンはヒトの母乳（El-Nesami HS et al, 1995）、牛乳および乳製品（Srivastava VP et al 2001; Thirumala-Devi et al, 2002）、乳児用調製粉乳（Aksit et al, 1997）からも検出されている。 アフラトキシンへの暴露は、肝細胞がん、肝不全、脳症、ライ症候群に関与しているだけでなく、胎児や新生児の健康や幸福にも重要である可能性がある。 したがって、汚染された食品による子宮内および新生児期の暴露が、(1)クワシオルコル、(2)新生児の感染症および黄疸に対する感受性、(3)小児期の感染症および悪性疾患、ならびに小児の予防接種に対する反応性の低下の病因になる可能性があると推測されている（Hendrickse, 1991）。

最後に、アフラトキシンB1は核DNAとミトコンドリアDNAの両方に突然変異を起こす可能性がある。 アルブミン-アフラトキシン付加物は、GSTM1欠損、mEHヘテロ接合体、CYP3A5変異に関連した遺伝子多型を持つ個体で明らかに増加する。

参考文献
参考記事については、info@realtimelab.comまでメールでお問い合わせください。

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