Pruebas para:
- Aflatoxina B1
- Aflatoxina B2
- Aflatoxina G1
- Aflatoxina G2
Las aflatoxinas se aislaron e identificaron inicialmente como las toxinas causantes de la enfermedad del pavo X (necrosis del hígado) en 1960, cuando murieron más de 100.000 pavos en Inglaterra (Asao, 1963). Son las micotoxinas más estudiadas, con más de 5.000 trabajos de investigación publicados hasta 2002. Existen cuatro aflatoxinas generalmente reconocidas, denominadas B1, B2, G1 y G2 . Los metabolitos, M1 y M2, se encuentran en la leche (Thirumala-Devi et al (2002).
El orden de toxicidad es B1 mayor que G1, mayor que G2, mayor que B2. (IARC, 1976). Sin embargo, la aflatoxina B1 es la principal micotoxina producida por la mayoría de las especies en condiciones de cultivo (Ciegler & Bennet, 1980). Debido a ello y a su toxicidad, la B1 es la más estudiada de las cuatro.
Las aflatoxinas son producidas por diferentes especies de Aspergillus, en particular flavus, oryzae, fumigatus y parasiticus, así como por miembros de los géneros Penicillium (El-Naghy et al, 1991; Searle 1976; Aflatoxins 2002). Las cepas de Aspergillus flavus y parasiticus producen micotoxinas en condiciones favorables.
Las aflatoxinas pueden contaminar el maíz, los cereales, el sorgo, los cacahuetes y otros cultivos oleaginosos. Así pues, la contaminación de los alimentos por este grupo de micotoxinas ha sido implicada tanto en la Aflatoxicosis animal como en la humana.
Además, la inhalación de aflatoxinas está asociada a enfermedades y lesiones tanto en animales como en humanos. Por último, las aflatoxinas son carcinógenos animales conocidos y se han relacionado con el cáncer de hígado en humanos y de riñón en roedores (Markow et al, 1973; Epstein et al, 1969; Sun et al, 2001; Wild & Turner, 2002).
Aflatoxinas y cáncer en humanos
Las aflatoxinas son cancerígenas para los seres humanos y los animales. La evaluación general resumida del riesgo carcinogénico para los seres humanos es del Grupo 1 (IARC, 1976; Searle, 1976; Dominguez-Malagon & Gaytan-Graham (2001).
La aflatoxina B1 es un potente carcinógeno hepático en diversos animales de experimentación. Provoca tumores hepáticos en ratones, ratas, peces, titíes, musarañas arborícolas y monos tras su administración por diversas vías. Los tipos de cáncer descritos en animales de investigación incluyen carcinoma hepatocelular (ratas), de colon y riñón (ratas), cáncer colangiocelular (hámsters), adenomas de pulmón (ratones) y sarcoma osteogénico, adenocarcinoma de vesícula biliar y carcinoma de páncreas (monos) (IARC, 1976).
En los seres humanos, la aflatoxina B1 se ha relacionado con el carcinoma hepatocelular en tres estudios publicados en la literatura médica, como se indica a continuación:
Se notificó un aumento de la incidencia (exceso del 10 %) de carcinoma hepatocelular en el sureste de EE.UU. en zonas de elevada ingesta diaria de aflatoxina B1. La ingesta diaria de B1 en los sujetos del sudeste fue de 13-197 ug/kg de peso corporal, en comparación con los de las zonas del norte y del oeste, con una ingesta diaria de 0,2-0,3 ug/kg de peso corporal (IARC, 1987).
En China, se notificó una fuerte correlación entre la ingesta de cacahuete, aceite de cacahuete y maíz y el aumento de las tasas de mortalidad por cáncer de hígado en cinco grupos de habitantes de cuatro pueblos. Las tasas de mortalidad fueron de 125, 97,40, 41,65, 24,01 y 1,05, respectivamente. La ingesta media de aflatoxina B1 para cada grupo fue de 6,05, 6,36, 2,69, 1,83 y 0 ug/día. Las concentraciones medias diarias en orina del metabolito M1 fueron de 16,46, 8, 29, 4,78 y 1,21 ng/persona. Se encontró una correlación significativa entre las tasas de mortalidad por cáncer primario de hígado y la ingesta de aflatoxina B1. Además, el análisis de M1 en la orina puede utilizarse como índice de la exposición humana a la aflatoxina B1 en un estudio epidemiológico (Aflatoxins, 2002).
En un estudio de seguimiento de 11 años se notificaron casos de cáncer en 67 hombres que habían inhalado partículas contaminadas con aflatoxina. Trabajaban en un molino triturando cacahuetes y otras semillas oleaginosas. Dos de los hombres desarrollaron una enfermedad hepática mortal, mientras que once desarrollaron cánceres de diversos órganos. Los 13 hombres tenían dosis inhaladas estimadas entre 160 y 395 ug/metro cúbico/hombre/semana. En 55 hombres de control emparejados, 4 desarrollaron cáncer y ninguno murió por enfermedad hepática. El exceso de cánceres en este estudio no fue significativo, sin embargo el número de sujetos fue insuficiente para excluir una correlación positiva significativa (Aflatoxinas, 2002; IARC,1976).
Por último, se informó de que en los casos de carcinoma hepatocelular expuestos a aflatoxina B1, la mutación del gen p53 se fija en la tercera base del codón 249 y adopta la forma de una transversión de G a T. De las observaciones comunicadas se desprende que se trata de un marcador definitivo de mutación, inducido por el mutágeno aflatoxina B1, y que es aplicable para el estudio epidemiológico molecular de los afectados por la exposición a la aflatoxina B1 entre los casos de carcinoma hepatocelular (Deng y Ma, 1998).
Aflatoxicosis en humanos
Se han notificado casos sospechosos de aflatoxicosis en India. Más de 200 pueblos del oeste de la India sufrieron un brote de la enfermedad que afectaba a humanos y perros. La enfermedad se caracterizaba por ictericia, ascitis de rápida evolución, hipertensión portal y una elevada tasa de mortalidad. Por lo general, la muerte se produjo por hemorragia gastrointestinal masiva. La enfermedad se limitaba a las personas muy pobres que comían maíz mal moldeado que contenía aflatoxina en una concentración de 6,25 a 15,6 ppm. La ingesta media diaria fue de 1-6 mg de aflatoxina (Aflatoxins, 2002; Keeler et al, 1983).
El síndrome de Reye se caracteriza por síntomas de encefalopatía y degeneración grasa de las vísceras. Ocurre en niños menores de 16 años y se cree que sigue a enfermedades víricas inespecíficas, gripe B y varicela. Existen anomalías en la estructura y función mitocondrial, incluida una fosforilación oxidativa defectuosa (Stein, 1990).
En Tailandia, Nueva Zelanda, Checoslovaquia, Estados Unidos (Aflatoxins, 2002; Ryan et al (1979) Malasia (Chao, 1991), Venezuela (Burggera, 1986) y Europa (Dvorackova et al, 1977, Stora et al, 1983) se han notificado casos de aflatoxinas asociadas a un síndrome similar al de Reye.
Un incidente de 106 casos mortales de enfermedad hepática entre 397 individuos que enfermaron tras comer maíz contaminado con aflatoxina también sugiere que la aflatoxicosis aguda puede producirse en seres humanos (Haddad, 1990). Recientemente se han producido en Kenia brotes de aflatoxicosis derivados de grano contaminado (Azziz-Baumgartner et al, 2005; Lewis et al, 2005).
La exposición posterior al destete al maíz contaminado con aflatoxinas ha provocado alteraciones en el crecimiento de los niños africanos que consumen el cereal frente a los lactantes que siguen siendo amamantados.
Los valores medios de concentración de aflatoxinas fueron de 40,4, 10,1 y 8,7 pico gramos/mg en la sangre materna, del cordón umbilical y del lactante. La exposición in utero también provocó retrasos en el crecimiento de los bebés gambianos (Gong et al, 2004; Turner et al, 2007).
El síndrome similar al de Reye notificado en varios lugares del mundo se caracterizaba por múltiples síntomas y hallazgos clínicos que incluían alteración de la consciencia, fiebre, convulsiones, vómitos, alteración del ritmo respiratorio, alteración del tono muscular y alteración de los reflejos. Los niveles séricos de transaminasa glutámico-pirúvica y transaminasa de ácido glutámico-oxalacético (enzimas mitocondriales) estaban elevados. Se observó hipoglucemia y un nivel bajo de glucosa en el líquido cefalorraquídeo. El inicio de la enfermedad incluyó tos, rinorrea, dolor de garganta, dolor de oídos, hígado ligeramente agrandado, de color amarillo firme, y una corteza renal pálida y ligeramente ensanchada. En el 81 % de los casos diagnosticados se produjo una elevada tasa de mortalidad.
Dado que el síndrome de Reye se caracteriza por una estructura y una función mitocondriales anormales, es interesante observar que la aflatoxina B1 provoca una estructura y una función mitocondriales anormales (Shanks et al, 1986; Rainbow et al, 1994; Obasi. 2001; Pasupathy et al, 1999; Sajan et al, 1996).
Se ha demostrado la presencia de aflatoxinas en la sangre del cordón umbilical humano y en el suero de mujeres inmediatamente después del parto. Estos resultados demostraron la transferencia transplacentaria y la concentración de aflatoxina por la unidad feto-placentaria (Aflatoxins, 2002; Turner et al, 2007). Además, se investigó la presencia de aflatoxinas en la sangre del cordón umbilical de neonatos con y sin ictericia. La ictericia y la disminución del peso al nacer se correlacionaron con una mayor concentración de aflatoxina B1. Las observaciones mostraron que los neonatos están expuestos a la aflatoxina prenatalmente y que la alta incidencia de ictericia se produce en los meses cálidos húmedos (Abulu et al, 1998). Estas observaciones tienen importancia biológica para el ser humano, ya que las aflatoxinas son mutagénicas, carcinogénicas, teratogénicas e inmunosupresoras en los animales. Las implicaciones de estos hallazgos son potencialmente profundas y merecen un estudio más detallado (Aflatoxins, 2002).
Se han notificado tres casos de fibrosis intersticial pulmonar, dos trabajadores agrícolas y un trabajador textil, con exposición a aflatoxinas (Dvorackova & Pichova, 1986). Las muestras de pulmón de los tres trabajadores contienen aflatoxina B1, lo que sugiere una posible exposición profesional a la aflatoxina a través de las vías respiratorias y una enfermedad pulmonar.
Respuesta inmunitaria en humanos y aflatoxinas
Se han descrito anticuerpos contra la aflatoxina B1 en seres humanos. En la actualidad, estos anticuerpos se consideran indicativos de exposición y pueden o no estar relacionados con la enfermedad (Ryan et al, 1979; Wang et al, 2001).
Además, el polimorfismo genético en humanos que carecen de las enzimas glutatión transferasa, citocromo CYP3A5 y enzimas microsomales epóxido hirdolasa (mEH) junto con la ingesta dietética se asocian con mayores niveles de aductos aflatoxina-albúmina. Estas observaciones apoyan la producción de anticuerpos contra los aductos aflatoxina-albúmina.
Cuando las vías de desintoxicación carecen de ellas (condición nula) o presentan mutaciones en determinadas enzimas, los radicales libres aumentan, dando lugar a aductos radicales libres de proteínas Chen et al, 2000; Wild et al, 2000; Wojnowski et al, 2004; Dash et al, 2007).
Se examinó a trabajadores que manipulaban piensos expuestos a micotoxinas, incluidas las aflatoxinas, para detectar alteraciones en el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) plasmático. La concentración de aflatoxina en el aire fue de 0,99 ng/m3. Los trabajadores expuestos presentaban mayores niveles de TNF-alfa y cambios concomitantes en la actividad de la isoenzima lactato deshidrogenasa en suero (Nuntharatanpong et al, 2002).
Aflatoxicosis en animales
Los animales domésticos (de compañía y agrícolas), los monos, las ratas de laboratorio y los ratones han sido objeto de numerosas investigaciones sobre los efectos adversos de las aflatoxinas (en particular la B1). Estos efectos incluyen aductos y mutaciones, cáncer, inmunosupresión, lesiones pulmonares y defectos congénitos. Además, se ha demostrado que las aflatoxinas interactúan con el ADN (aductos nucleares y mitocondriales) y las polimerasas responsables de la síntesis de ADN y ARN. La bibliografía es voluminosa y puede consultarse en la Biblioteca Nacional de Medicina. Así pues, aquí se revisará brevemente la aflatoxicosis en animales.
Las aflatoxinas son inmunosupresoras en diversos animales, haciéndolos más susceptibles a la infección por diversos microorganismos. Se trata de animales como ovejas, vacas, ratones, ratas, conejos, cerdos y aves de corral, entre otros (Aflatoxinas, 2002; Sharma, 1992; Silvott, et al,1997; Dimitri & Gabal, 2996; Jakab et al, 1994).
Se han descrito casos de aflatoxicosis en caballos, vacas y perros. En esencia, el proceso de la enfermedad es similar al observado en los seres humanos. Sin embargo, gracias a la posibilidad de estudiar animales con más detalle en el laboratorio, se ha acumulado bastante más información científica sobre el curso de la enfermedad.
Los terneros desarrollan una enfermedad que se caracteriza por ceguera, movimientos en círculos y caídas, contracción de las orejas y rechinar de dientes. En la mayoría de los casos se observa espasmo del recto. La muerte suele sobrevenir en los dos días siguientes a la aparición de signos clínicos graves. Los hallazgos postmortem revelaron un hígado pálido, firme y fibrosado. Histológicamente, los principales cambios hepáticos son la necrosis centrilobular, la proliferación de los conductos biliares y la enfermedad venooclusiva. Los riñones son amarillos y están rodeados de grasa húmeda. La ascitis y el edema del mesenterio (enteritis) y la eversión rectal son hallazgos frecuentes.
Otras características patológicas en el ganado vacuno son los defectos de la coagulación sanguínea que pueden implicar alteraciones de la protrombina, de los factores VII y X y posiblemente del factor IX.
Una dosis única de aflatoxina provoca aumentos de las enzimas plasmáticas (aspartato aminotransferasa, lactato deshidrogenasa, glutamato deshidrogenasa, gamma-glutamiltransferasa y fosfatasa alcalina) y de la bilirrubina, lo que probablemente refleja daños hepáticos. Otros hallazgos clínicos anormales son proteinuria, cetouria, glucosuria y hematuria (Aflatoxinas, 2002). Se han notificado cambios similares en los parámetros de coagulación sanguínea en perros (Aflatoxins, 2002).
Los perros domésticos son muy susceptibles a las lesiones hepáticas. Nueve perros de Tennessee desarrollaron patología hepática tras el consumo de comida para perros contaminada con aflatoxinas (Newman, et al, 2007). Cuatro perros murieron y 5 fueron eutanasiados tras presentar signos de insuficiencia hepática grave. La comida para perros contaminada contenía 223-579 ppb de aflatoxina B1. Las muestras de autopsia del hígado tenían concentraciones de aflatoxina M1 (un metabolito) que oscilaban entre 0,6 y 4,4 ppb. La patología hepática incluía cirrosis, lipidosis, fibroplasia portal e hiperplasia biliar, lo que apoyaba el diagnóstico de lesión tóxica del hígado.
Los caballos son más susceptibles a los efectos adversos de las aflatoxinas que los bovinos. En los caballos, la enfermedad se caracteriza por una disminución del consumo de alimento, pérdida de peso corporal, daños hepáticos, enfermedad hepática centrilobular y daños cerebrales, renales y cardíacos. Los cambios de comportamiento antes de la muerte incluyen beligerancia, somnolencia, bostezos excesivos, presión sobre la cabeza, dar vueltas en círculos, caminar sin rumbo e incluso ceguera (Hintz, 1990).
Daño mitocondrial y aflatoxinas
Los daños en las mitocondrias pueden provocar enfermedades mitocondriales y ser responsables de mecanismos de envejecimiento. Los daños pueden afectar al ADN mitocondrial (aductos y mutaciones), a las membranas mitocondriales y aumentar la muerte celular (apoptosis), así como alterar la producción de energía (producción de ATP) (Wallace, 1997; Thrasher, 2000).
La aflatoxina B1 ataca preferentemente al ADN mitocondrial (mitADN) durante la hepatocarcinogénesis frente al ADN nuclear (Niranjan et al, 1982, 1986). El ADN mitocondrial está protegido en roedores resistentes a la aflatoxicosis frente a aductos de ADN que afectan a la transcripción y traducción mitocondrial (Meki et al, 2002). La micotoxina altera las funciones ligadas a la energía de la fosforilación ADP y los sustratos oxidantes ligados a FAD y NAD (Sajan, 1986) y las citocromo reductasas a-cetoglutarato-succinato (Obasi, 2002). Provoca cambios ultraestructurales en las mitocondrias (Shanks et al, 1986; Rainbow et al, 1994);y también induce la apoptosis dirigida por las mitocondrias (Pasupathy et al, 1999; Meki et al, 2001; Baron et al, 2000).
Así pues, la alteración de las mitocondrias puede provocar disfunciones en diversos órganos y síntomas concomitantes que escapan al diagnóstico médico estándar. Por ejemplo, se cree que ciertas enfermedades mitocondriales son el resultado de la capacidad del núcleo para detectar déficits energéticos en su zona. El núcleo intenta compensar la escasez de energía (por ejemplo, la falta de ATP) desencadenando la replicación de cualquier mitocondria cercana. Desafortunadamente, esta respuesta promueve la replicación de las mismas mitocondrias que están causando la escasez local de energía, lo que agrava aún más el problema (véase Wallace, 1997 para obtener información más detallada).
Las aflatoxinas pueden infectar cultivos como el maíz y los cacahuetes,
café en grano, arroz, trigo, cebada y otros
Daño mitocondrial y aflatoxinas
La aflatoxicosis, tanto en humanos como en animales, se caracteriza por lesiones hepáticas. Según la información disponible con respecto a la exposición humana, puede producirse encefalopatía, que también se observa en animales domésticos. Además, pruebas preliminares de estudios en humanos demuestran que las aflatoxinas provocan un aumento del factor de necrosis tumoral alfa circulante, lo que sugiere que estas micotoxinas también son inmunotóxicas en humanos. En los animales, la inmunosupresión se produce en diversas especies.
Las aflatoxinas están presentes en la cadena alimentaria. Se han encontrado en la sangre del cordón umbilical humano y aparentemente pueden entrar en el feto en desarrollo en humanos y animales (Hintz, 1990; Denning et al, 1990).
Además, se han encontrado aflatoxinas en la leche materna humana (El-Nesami HS et al, 1995), la leche de vaca y los productos lácteos (Srivastava VP et al 2001; Thirumala-Devi et al, 2002) y los preparados para lactantes (Aksit et al, 1997). La exposición a las aflatoxinas no sólo se ha relacionado con el carcinoma hepatocelular, la insuficiencia hepática, la encefalopatía y el síndrome de Reye, sino que también puede ser importante para la salud y el bienestar del feto y los recién nacidos. Así pues, se ha postulado que la exposición intrauterina y neonatal a productos alimentarios contaminados puede desempeñar un papel etiológico en (1) el Kwashiorkor, (2) la susceptibilidad neonatal a las infecciones y la ictericia, (3) las infecciones y enfermedades malignas infantiles y la respuesta comprometida a las inmunizaciones profilácticas en los niños (Hendrickse, 1991).
Por último, la aflatoxina B1 puede provocar mutaciones tanto en el ADN nuclear como en el mitocondrial. Aparentemente, los aductos albúmina-aflatoxina aumentan en individuos con el polimorfismo genético en asociación con GSTM1 nulo, heterocigoto mEH y mutaciones CYP3A5.
Referencias
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