トリコテセン情報

トリコテセン類は、フザリウム、ミロテシウム、トリコデルマ、トリコテシウム、セファロスポリウム、バーティシモノスポリウム、スタキボトリスなど、数種のカビによって産生される代謝産物の大ファミリーである。

一般的な調理温度を含むさまざまな環境条件下で、驚くほど安定している。これらは単環式（T-2毒素）または大環式（サトラトキシン）と定義されるものからなる。

T-2毒素はいくつかのフザリウム属によって産生される。さまざまな穀物の汚染物質であり、ベトナム時代の黄色い雨の主成分と考えられている（Wannenmacher & Wiener, 1997）。

大環状トリコテセン類は、Stachybotrys chartarumによって生産される（サトラトキシンHとG、ロリジンE、ベルカリンJ）（Bata et al, 1995）。

トリコテセン類は不揮発性で、分子量は250～500である。水には比較的溶けないが、さまざまな溶媒（アセトン、酢酸エチル、DMSO、エタノール、メタノール、プロピレングリコール）にはよく溶ける。

精製されたトリコテセンは蒸気圧が低く、溶媒中で黄色を呈し、結晶を形成する。前述のように比較的安定した化合物である。オートクレーブでは不活化されないが、不活化には900 F 10分または500 F 30分の温度が必要である。

トリコテセン類の毒性学に関する一般的コメント

すべてのトリコテセンはマイコトキシンとみなされる。これらは一般に、ヒト、他の哺乳類（家畜および研究動物）、鳥類、無脊椎動物、植物、真核細胞に対して毒性がある。様々な動物種に対する急性毒性（LD50）については、Wannenmacher and Wiener, 1997がレビューしている。肺を経由する方が、他の暴露手段よりも毒性が強いのだ。例えばマウスでは、鼻腔内（0.6mg/kg）、髄腔内（0.01mg/g）、吸入（0.05mg/kg）の暴露は、静脈内（4.2-7.3mg/kg）または腹腔内（5.2-9.1mg/kg）よりも毒性が高い。

急性毒性

トリコテセン類の経口、経皮、経皮またはエアロゾル暴露による急性作用は、造血、放射線模倣、胃・腸病変、免疫抑制、神経毒性（吐き気、食欲不振、倦怠感）、生殖機能の抑制、低血圧につながる血管作用など、さまざまな影響をもたらす。トリコテセン類はタンパク質合成を強力に阻害するため、このような作用が起こる。リボソームに結合してタンパク質を阻害し、ひいてはRNAやDNAの合成を阻害する。

急速に増殖する組織（腸や骨髄）が最も悪影響を受ける。さらに、脂溶性で細胞膜を通過し、ミトコンドリアや細胞膜の損傷を伴う脂質過酸化を引き起こす（総説はWannenmacher & Wiener, 1997を参照）。

トリコテセンは細胞内構造に結合し、ミトコンドリア、粗面小胞体、筋線維、膜の形態を破壊し変化させる（Yarom & More, 1983; Trusal & O’Brien, 1986）。コハク酸デヒドロゲナーゼ活性を阻害し、コハク酸、ピルビン酸、リンゴ酸の酸化を低下させ、ミトコンドリアのタンパク質合成を阻害することで、細胞のエネルギーに影響を与える(Lauren & Smith, 1989; Pace et al, 1988; Pace, 1983)。

最後に、ミトコンドリアおよび非ミトコンドリア機構を介して、様々なタイプの細胞で細胞死（アポトーシス）を増加させる（Ishigami et al, 2001; Yang et al, 2000; Nagase et al, 2001, 2002; Poapolathep et al, 2002; Shifrin & Anderson, 1999）。

さらに、トリコテセン類は胎盤を容易に通過し、マウス胎児の細胞死（アポトーシス）を増加させることが示されている（Ishigami et al, 2001）。

1974年から1981年にかけて、アフガニスタン、ラオス、カンボジアでトリコテセンが空中散布（「イエローレイン」）によって使用された疑いがある（Wannenmacher & Wiener, 1997; Tucker, 2002）。黄色い雨」の被害者の初期症状は、激しい吐き気、嘔吐、灼熱感、皮膚の表面的な不快感、無気力、脱力感、めまい、協調性の喪失であった。

数分から数時間のうちに、下痢（最初は茶褐色の水様性で、後に血様性）が起こった。 3時間から12時間までの症状は、呼吸困難、咳、口の痛み、歯ぐきの出血、鼻出血、吐血、腹痛、胸痛などであった。露出した皮膚は赤くなり、圧痛、腫脹、疼痛、そう痒を伴うことがある。大小の小水疱や水疱、点状出血、皮膚の壊死が観察された。著しい食欲不振と脱水が頻繁にみられた。

瀕死の患者は低体温、低血圧、頻脈になった。重症の中毒者では、鼻と口から血のにじみがあり、それに伴う血便がみられた。死は数分から数時間、数日にわたって起こり、多くの場合、震え、発作、昏睡が先行した。最も頻度の高かった症状は、嘔吐（71％）、下痢（53％）、皮膚の炎症、ほてり、かゆみ（44％）、発疹または水疱（33％）、出血（53％）、呼吸困難（48％）であった。挙げられた症状はすべてトリコテセン毒性に起因する可能性がある（Wannenmacher & Wiener, 1997）。

WannenmacherとWiener（1997）は、眼と呼吸器の所見を報告している。黄色い雨」の暴露では、眼と上気道の両方に影響が見られた。眼症状としては、涙、痛み、結膜炎、灼熱感などがみられた。これは被曝後8日から14日間続いた。興味深いことに、ある剖検例から分離されたトリコテセン（DAS）をウサギの眼に投与したところ、充血、浮腫、角膜混濁が生じた。

上気道症状には、鼻（かゆみ、鼻漏、鼻出血）、喉（痛み、無気力、声の変化）、気管気管支（咳、喀血、呼吸困難、深い胸痛、胸部圧迫感）が含まれる。

トリコテセン類に汚染された干し草や干し草の粉塵にさらされた農業労働者も、同様の上気道障害の徴候や症状を呈した。

胎児への影響

妊娠中のラットやマウスにT-2毒素を投与すると、胎盤や胎児に悪影響が出た。細胞死（アポトーシス）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の誘導を介して、活性酸素種の結果として胎盤と胎児肝臓で起こる（Sehata et al, 2004, 2005）。マウスでは、T-2毒素は胎盤バリアを通過し、リンパ球前駆細胞のアポトーシスの結果として胎児の胸腺の萎縮を引き起こす（Ishigami et al, 2001; Holladay et al, 1993）。

慢性毒性学的影響

トリコテセン類に慢性的に暴露されると、ヒトでは消化性中毒症（ATA）、家畜では真菌毒性症、結腸腺癌の化学療法としてトリコテセン類を静脈内投与された個体では有害な結果を引き起こす（総説はWannenmacher & Wiener, 1997を参照）。

ATAは第二次世界大戦中およびそれ以前にロシアで発生し、農民はフザリウム菌に侵されたトリコテセン系マイコトキシンに汚染された畑作穀物を摂取していた。臨床経過は4段階であった（Joffe, 1971）。

ステージ1は、消化管粘膜の炎症、嘔吐、下痢、腹痛、唾液過多、頭痛、めまい、脱力感、疲労感、頻脈、発熱、発汗が特徴であった。

第2期（白血球減少期または潜伏期とも呼ばれる）に進行する。白血球減少、顆粒球減少、進行性リンパ球減少がこの病期の特徴である。汚染された穀物の摂取を止めなかったり、大量に摂取したりすると、第三段階が始まる。

第3段階は、胸部やその他の部位に、鮮やかな赤色または濃い桜色の点状発疹ができるのが特徴である。これらは最初は局所的で、やがて広がり、数が多くなる。最も重篤な症例では、喉頭に集中的な潰瘍形成と壊疽状態が生じる。これは失声症や絞殺による死につながる。同時に、鼻、口腔、胃、腸の粘膜に出血性疾患も起こる。

第4段階（回復期）は、身体の壊死病変が治癒し始め、体温が低下したときに始まる。罹患者は肺炎などの二次感染を起こしやすい。回復には数週間を要し、骨髄は2ヵ月までに正常に近づく。

化学療法

トリコテセン類は細胞死を介して細胞分裂を阻害する。これは化学療法薬の臨床試験の基礎として用いられた（Claridge et al, 1979; Goodwin et al, 1979; Murphy et al, 1978）。がん患者にDAS（アングイジン）を1日量（0.077mg/kg）、5日間投与した。彼らは、吐き気、嘔吐、下痢、灼熱性紅斑、錯乱、運動失調、悪寒、発熱、低血圧、脱毛などの毒性の徴候や症状を発症した。抗腫瘍活性は認められなかったか、ごくわずかであり、患者の忍容性が低かったため、治験は中止された。

代謝

トリコテセンは他のマイコトキシンと異なり、毒性を発揮するのに代謝活性化を必要としない（Busby & Wogan, 1981）。直接皮膚に塗布すると、ただちに皮膚刺激を引き起こす。

トリコテセン類は細胞小器官や構造に直接作用し、タンパク質、RNA、DNA合成の阻害、ポリリボソームや粗面小胞体の解離、ミトコンドリア機能の阻害を引き起こし、細胞死（アポトーシス）を引き起こす。 (Yarom et al, 1983; Trusal & O’Brien, 1986; Pace et al, 1983, 1988; Ishigami et al, 2001; Yang et al, 2000; Nagase et al, 2001, 2002; Poapolathep et al, 2002; Shifrin & Anderson, 1999′ Joffe, 1971; Busby & Wogan, 1981; McLaughlin et al, 1977; Trusal, 1985; Leatheman & Middlebrook, 1993）。

トリコテセンは親油性で、皮膚、呼吸器、腸管から容易に吸収される。単回経口投与では血中濃度は1時間でピークに達する。吸入致死量の中央値は、全身投与量と同等かそれ以下である。

げっ歯類およびモルモットでは、肺水腫を伴わない致死濃度のエアロゾルを吸入すると、1～12時間で死亡する（Joffe, 1971）。

組織分布の研究から、肝臓がトリコテセン類の主要な代謝器官であることがわかった。

さまざまな投与経路（経口、筋肉内、静脈内、経皮）で標識マイコトキシンの放射能が胆汁、肝臓、消化管に現れ、代謝産物やグルクロン酸抱合体が尿や糞便に現れる（Matsumoto et al, 1978; Corley et al, 1985）。

トリコテセンは脱アセチル化と脱酸化（熱分解）によって代謝される。 T-2毒素の代謝運命は、トリコテセン類の中で最も徹底的に研究されてきた。さまざまな動物でラットの腸内細菌叢によって代謝され、脱エポキシ生成物（DE HT-2およびDE TRIOL）になる。

また、DASは牛、豚、ラットの腸内細菌叢によって脱アセチル化と脱エポキシ化によって生物変換される（Swanson et al, 1988）。肝臓の非特異的カルボキシルエステラーゼは、T-2毒素のC-4アセチル基を選択的に加水分解し、HT-2毒素を形成する（Johnsen et al, 1986）。この酵素の活性は、脳、腎臓、脾臓、白血球、赤血球でも検出されている（Wannenmacher & Wiener, 1997; Ohta et al, 1977）。

また、マウスとサルの肝チトクロームP-450は、T-2およびHT-2毒素のイソバレリル側鎖のC-3′およびC-4′位の加水分解を触媒することが示されている（Yoshizawaら、1984；Kohbayashiら、1987）。

最後に、食餌中に6-12ppmのトリコテセンを慢性的に暴露すると、薬物代謝酵素が増加する一方、急性低用量ではこれらのミクロソーム酵素が減少することに注目したい（Yabe et al, 1993; Galtier et al, 1989; Guerre et al, 2000）。

トリチウム標識T-2毒素の灌流単離肝臓における細胞内分布が報告されている。灌流120分後の放射性標識の分布は、胆汁（53％）、灌流液（39％）、肝臓（7％）であった。細胞内分画中の放射性標識は、5分以内に細胞膜と平滑小胞体に位置し、その後減少した。ミトコンドリアへの取り込みは30分で起こり、灌流後120分までに増加した。核の標識は120分を通して一定であった。標識T-2の分布の時間経過は、すぐに細胞膜に結合し、その後に小胞体、ミトコンドリア、核（この毒素の既知の作用部位）に毒素と代謝物が分布することを示した（Pace & Watts, 1989）。

参考文献
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