Información sobre el tricoteceno

Los tricotecenos son una gran familia de metabolitos producidos por varias especies de mohos, como Fusarium, Myrothecium, Trichoderma, Trichothecium, Cephalosporium, Verticimonosporium y Stachybotrys.

Son notablemente estables en diferentes condiciones ambientales, incluidas las temperaturas típicas de cocción. Consisten en lo que se define como monocíclico (toxina T-2) o macrocíclico (Satratoxina).

La toxina T-2 es producida por varias Fusarium spp. Es un contaminante de varios granos de cereales y se cree que es el principal componente de la Lluvia Amarilla de la época de Vietnam (Wannenmacher & Wiener, 1997).

Los tricotecenos macrocíclicos son producidos por Stachybotrys chartarum (Satratoxinas H y G, Roridina E y Verrucarina J) (Bata et al, 1995).

Los tricotecenos no son volátiles y su peso molecular oscila entre 250-500. Son relativamente insolubles en agua, pero muy solubles en diversos disolventes (acetona, acetato de etilo, DMSO, etanol, metanol y propilenglicol).

Los tricotecenos purificados tienen una baja presión de vapor y forman un color amarillo en disolventes, así como un cristal. Son compuestos relativamente estables, como ya se ha indicado. No se inactivan en autoclave, pero requieren temperaturas de 900 F durante 10 minutos o 500 F durante 30 minutos para su inactivación.

Comentarios generales sobre la toxicología de los tricotecenos

Todos los tricotecenos se consideran micotoxinas. Son tóxicos para los seres humanos, otros mamíferos (domésticos y de investigación), aves, invertebrados, plantas y células eucariotas, en general. La toxicidad aguda de (LD50) para varias especies de animales ha sido revisada por Wannenmacher y Wiener, 1997. Son más tóxicos por vía pulmonar que por otras vías de exposición. Por ejemplo, en el ratón, las exposiciones intranasal (0,6 mg/kg), intratecal (0,01 mg/g) e inhalatoria (0,05 mg/kg) son más tóxicas que la intravenosa (4,2-7,3 mg/kg) o la intraperitoneal (5,2-9,1 mg/kg).

Toxicidad aguda

Los efectos agudos de la exposición oral, parental, dérmica o en aerosol a los tricotecenos producen diversos efectos: hematopoyéticos, radiomiméticos, lesiones gástricas e intestinales e inmunodepresión; neurotoxicidad (náuseas, anorexia, lasitud), supresión de la función reproductora y efectos vasculares que conducen a la hipotensión. Estos efectos se deben a que los tricotecenos son potentes inhibidores de la síntesis de proteínas. Se unen a los ribosomas, inhibiendo la síntesis de proteínas y, posteriormente, de ARN y ADN.

Los tejidos de proliferación rápida (intestinos y médula ósea) son los más afectados. Además, son solubles en lípidos, atraviesan las membranas celulares y provocan peroxidación lipídica con daños en las mitocondrias y las membranas celulares (para una revisión, véase Wannenmacher y Wiener, 1997).

Los tricotecenos se unen a estructuras subcelulares, perturbando y alterando la morfología de las mitocondrias, el retículo endoplásmico rugoso, las miofibras y las membranas (Yarom & More, 1983; Trusal & O’Brien, 1986).Inhiben la actividad de la succínico deshidrogenasa con efectos sobre la energética celular con disminuciones en la oxidación del succinato, piruvato y malato e inhibición de la síntesis proteica mitocondrial (Lauren & Smith, 1989; Pace et al, 1988; Pace, 1983).

Por último, provocan un aumento de la muerte celular (apoptosis) en diversos tipos de células a través de mecanismos mitocondriales y no mitocondriales (Ishigami et al, 2001; Yang et al, 2000; Nagase et al, 2001, 2002; Poapolathep et al, 2002; Shifrin & Anderson, 1999).

Además, los tricotecenos atraviesan fácilmente la placenta y se ha demostrado que provocan un aumento de la muerte celular (apoptosis) en fetos de ratón (Ishigami et al, 2001).

Se sospecha que entre 1974 y 1981 se utilizaron tricotecenos en Afganistán, Laos y Camboya mediante aplicación aérea (“lluvia amarilla”) (Wannenmacher & Wiener, 1997; Tucker, 2002). Los primeros síntomas en las víctimas de la “lluvia amarilla” fueron náuseas intensas, vómitos, ardor superficial en la piel, letargo, debilidad, mareos y pérdida de coordinación.

En cuestión de minutos u horas, se produjo diarrea (primero marrón acuosa y más tarde groseramente sanguinolenta). De 3 a 12 horas, los síntomas incluían disnea, tos, dolor de boca, sangrado de encías, epistaxis, hematemesis, dolor abdominal y dolor torácico central. La piel expuesta podría enrojecerse, sensibilizarse, hincharse, doler o pruriginosarse. Se observaron vesículas y bullas pequeñas o grandes, así como petequias, equimosis y necrosis de la piel. La anorexia marcada y la deshidratación eran frecuentes.

Los individuos moribundos se volvieron hipotérmicos, hipotensos y desarrollaron taquicardia. Los individuos gravemente intoxicados presentaban supuración sanguinolenta por la nariz y la boca con una hematoquecia asociada. La muerte se producía en minutos, horas y días, y solía ir precedida de temblores, convulsiones y coma. Los síntomas más frecuentes fueron vómitos (71%), diarrea (53%), irritación cutánea, ardor y picor (44%), erupciones o ampollas (33%), hemorragias (53%) y disnea (48%). Todos los síntomas enumerados podrían atribuirse a la toxicidad por tricoteceno (Wannenmacher & Wiener, 1997).

Wannenmacher y Wiener (1997) informaron de hallazgos oculares y respiratorios. Se observaron efectos tanto oculares como en las vías respiratorias superiores con la exposición a la “lluvia amarilla”. Los signos y síntomas oculares eran lagrimeo, dolor, conjuntivitis y sensación de quemazón en los ojos. Estos duraron de 8 a 14 días tras la exposición. De interés, un tricoteceno (DAS) aislado de un caso de autopsia instilado en los ojos de conejos produjo enrojecimiento, edema y opacidad de la córnea.

Los síntomas de las vías respiratorias altas incluían los siguientes: nariz (picor, rinorrea dolorosa, epistaxis), garganta (irritación/dolor, afonía, cambios en la voz) y árbol traqueobronquial (tos, hemoptisis, disnea, dolor torácico profundo, presión torácica).

Los trabajadores agrícolas expuestos a heno o polvo de heno contaminado con tricotecenos también desarrollaron signos y síntomas similares de lesión de las vías respiratorias superiores.

Efectos fetales

La administración de toxina T-2 a ratas y ratones preñados ha producido efectos adversos en la placenta y el feto. La muerte celular (apoptosis) se produce en la placenta y el hígado fetal como consecuencia de las especies reactivas del oxígeno a través de la inducción de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) (Sehata et al, 2004, 2005). En ratones, la toxina T-2 atraviesa la barrera placentaria provocando la atrofia del timo fetal como resultado de la apoptosis de las células precursoras de linfocitos (Ishigami et al, 2001; Holladay et al, 1993).

Efectos toxicológicos crónicos

La exposición crónica a los tricotecenos provoca aleucemia tóxica alimentaria (ATA) en humanos, micotoxicosis en animales domésticos y resultados adversos en individuos a los que se administran tricotecenos por vía intravenosa como quimioterapia para el adenocarcinoma de colon (para una revisión, véase Wannenmacher & Wiener, 1997).

El ATA se produjo en Rusia durante y antes de la Segunda Guerra Mundial, cuando los campesinos consumían granos de campo contaminados con micotoxinas tricotecenas infestadas de Fusarium. El curso clínico de la enfermedad se produjo en cuatro etapas (Joffe, 1971).

El estadio uno se caracterizaba por inflamación de la mucosa del tracto gastrointestinal, vómitos, diarrea, dolor abdominal, salivación excesiva, dolor de cabeza, mareos, debilidad, fatiga, taquicardia, fiebre y sudoración.

Se produce la progresión a la segunda fase (también llamada fase leucopénica o latente). Leucopenia, granulopenia y linfocitosis progresiva caracterizan este estadio. Si no se interrumpe la ingestión del grano contaminado o si se ingiere una gran dosis, se produce la tercera fase.

La tercera fase se caracteriza por una erupción petequial de color rojo vivo o rojo cereza oscuro en el pecho y otras zonas del cuerpo. Al principio son localizadas y luego se extienden, haciéndose más numerosas. En los casos más graves, se desarrollan ulceraciones intensas y cuadros gangrenosos en la laringe. Esto puede provocar afonía y muerte por estrangulamiento. Concomitantemente, se produce una diátesis hemorrágica en la mucosa nasal, oral, gástrica e intestinal.

La cuarta fase (fase de recuperación) comienza cuando las lesiones necróticas del cuerpo empiezan a curarse y la temperatura corporal desciende. Los individuos afectados son susceptibles de contraer infecciones secundarias, incluida la neumonía. La convalecencia dura varias semanas y la médula ósea se aproxima a la normalidad a los dos meses.

Quimioterapia

Los tricotecenos inhiben la división celular a través de la muerte celular. Esto se utilizó como base para un ensayo de fármacos quimioterapéuticos (Claridge et al, 1979; Goodwin et al, 1979; Murphy et al, 1978). Los pacientes con cáncer recibieron dosis diarias (0,077 mg/kg) de DAS (anguidina) durante 5 días. Desarrollaron signos y síntomas de toxicidad que incluían náuseas, vómitos, diarrea, eritema ardiente, confusión, ataxia, escalofríos, fiebre, hipotensión y caída del cabello. La actividad antitumoral fue nula o mínima y los ensayos con el fármaco se interrumpieron debido a la intolerancia de los pacientes.

Metabolismo

Los tricotecenos, a diferencia de otras micotoxinas, no requieren activación metabólica para ejercer sus efectos tóxicos (Busby & Wogan, 1981). La aplicación dérmica directa provoca una irritación inmediata de la piel.

Los tricotecenos actúan directamente sobre los orgánulos y estructuras celulares provocando la inhibición de la síntesis de proteínas, ARN y ADN, la desagregación de los polirribosomas y del retículo endoplásmico rugoso, la inhibición de las funciones mitocondriales y la muerte celular (apoptosis). (Yarom et al, 1983; Trusal & O’Brien, 1986; Pace et al, 1983, 1988; Ishigami et al, 2001; Yang et al, 2000; Nagase et al, 2001, 2002; Poapolathep et al, 2002; Shifrin & Anderson, 1999′ Joffe, 1971; Busby & Wogan, 1981; McLaughlin et al, 1977; Trusal, 1985; Leatheman & Middlebrook, 1993).

Los tricotecenos son lipofílicos y se absorben fácilmente a través de la piel y los tractos respiratorio e intestinal. Una dosis oral única alcanza su punto máximo en sangre al cabo de una hora. La dosis letal media inhalada es igual o inferior a la dosis sistémica.

La muerte en roedores y cobayas se produce en 1 a 12 horas, tras la inhalación de concentraciones letales de aerosol sin edema pulmonar (Joffe, 1971).

Los estudios de distribución tisular muestran que el hígado es el principal órgano de metabolismo de los tricotecenos.

La radiactividad de las micotoxinas marcadas tras diferentes vías de administración (oral, intramuscular, IV, dérmica) aparece en la bilis, el hígado y el tracto gastrointestinal, con metabolitos y conjugados glucurónidos que aparecen en la orina y las heces (Matsumoto et al, 1978; Corley et al, 1985).

Los tricotecenos se metabolizan por desacetilación y desexpoxidación (hidrólisis). El destino metabólico de la toxina T-2 ha sido el más investigado de todos los tricotecenos. Es metabolizado por la microflora intestinal de ratas en una variedad de animales a productos desepoxiantes (DE HT-2 y DE TRIOL).

Además, el DAS es biotransformado por desacetilación y desoxidación por la microflora intestinal de bovinos, cerdos y ratas (Swanson et al, 1988). Una carboxilesterasa inespecífica del hígado hidroliza selectivamente el grupo acetilo C-4 de la toxina T-2 para formar la toxina HT-2 (Johnsen et al, 1986). La actividad de esta enzima también se ha detectado en el cerebro, riñón, bazo, glóbulos blancos y eritrocitos (Wannenmacher & Wiener, 1997; Ohta et al, 1977).

Asimismo, se ha demostrado que un citocromo P-450 hepático de ratones y monos cataliza la hidrólisis de las posiciones C-3′ y C-4′ de la cadena lateral isovalerílica de las toxinas T-2 y HT-2 (Yoshizawa et al, 1984; Kohbayashi et al, 1987).

Por último, es interesante señalar que la exposición crónica a 6-12 ppm de tricotecenos en la dieta provoca un aumento de las enzimas metabolizadoras de fármacos, mientras que las dosis bajas agudas producen una disminución de estas enzimas microsomales (Yabe et al, 1993; Galtier et al, 1989; Guerre et al, 2000).

Se ha descrito la distribución subcelular de la toxina T-2 marcada con tritio en hígados de rata aislados y perfundidos. Tras 120 minutos de perfusión, la distribución del radiomarcaje fue bilis (53%), perfusato (39%) e hígado (7%). El radiomarcaje dentro de las fracciones subcelulares se localizó en la membrana plasmática y el retículo endoplásmico liso en 5 minutos, disminuyendo a partir de entonces. La captación en las mitocondrias se produjo en 30 minutos y aumentó 120 minutos después de la perfusión. El etiquetado en el núcleo permaneció constante durante los 120 minutos. El curso temporal de la distribución de la T-2 marcada mostró una asociación inmediata con las membranas plasmáticas y una distribución posterior de la toxina y los metabolitos con el retículo endoplásmico, las mitocondrias y los núcleos, los lugares conocidos de acción de esta toxina (Pace y Watts, 1989).

Referencias
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