Ocratoxina A
Las ocratoxinas son metabolitos de las especies Aspergillus, Fusarium y Penicillium. Las especies más comúnmente implicadas son A. ochraceus y ostianus, P. viridicatum, griseofulvum y posiblemente solitum y Eurotium amstelodami (Ocratoxina, 2002).
Pruebas recientes demuestran que estas micotoxinas están presentes en diversos alimentos (cereales, carne de cerdo, aves de corral, café, cerveza, vino, zumo de uva y leche). Los análisis de estos productos alimenticios demostraron que las ocratoxinas también son producidas por P. vercucosum y A. niger y carbonarius. (Abarca et al, 2001); Pitt, 2000; Bukelskiene et al, 2006).
Existen tres Ocratoxinas generalmente reconocidas, denominadas A, B y C.
La ocratoxina A (OTA) está clorada y es la más tóxica, seguida de la OTB y la OTC. Químicamente, se describen como un derivado 3,4-dihidro-metilisocumarina unido con un enlace amida al grupo amino de la L-b-fenilalanina (Hussein et al, 2001).
Se ha revisado el papel y la evaluación de riesgos de la OTA en las enfermedades animales y humanas. La dosis tolerable estimada en humanos se estimó entre 0,2 y 4,2 ng/kg de peso corporal basándose en el estudio de carcinogenicidad del NTP en ratas. La OTA es mutagénica, inmunosupresora y teratogénica en varias especies animales. Sus órganos diana son los riñones (nefropatía) y el sistema nervioso en desarrollo (Kuiper-Goodman & Scott, 1989; Krogh, 1992).
Tras su administración intravenosa, la OTA se elimina del organismo de los monos vervet en 19-21 días (Stander et al, 2001). No hay motivos para sospechar que la semivida de eliminación sea significativamente diferente en los seres humanos.
Mecanismo de acción
La ocratoxina A tiene una serie de efectos tóxicos en los animales. Es inmunosupresor, teratogénico, carcinogénico, nefrotóxico y neurotóxico. Inhibe la síntesis de proteínas, seguida de la inhibición de la síntesis de ARN. La OTA disminuye el nivel de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, una enzima clave en la gluconeogénesis. La toxina también aumenta la peroxidación lipídica tanto in vivo como in vitro, lo que probablemente sea responsable de sus efectos adversos sobre la función mitocondrial. La OTA también forma aductos de ADN en el riñón, el hígado y el bazo que dan lugar a roturas de una sola hebra (OTA, 2002).
Carcinogénesis
No hay pruebas suficientes de que la OTA sea carcinógena en humanos. Sin embargo, existen pruebas suficientes en animales de experimentación. En general, la OTA es posiblemente carcinógena para los seres humanos y es un carcinógeno del Grupo 2B.
Animales de investigación
La administración oral de OTA produjo carcinomas de células tubulares de los riñones en ratas macho y hembra y fibroadenomas de la glándula mamaria en las hembras (Ocratoxina, 2002).
La administración de OTA en la dieta de ratones ddy produjo tumores de riñón – tumores renales sólidos y adenomas quísticos. También se encontraron tumores hepáticos y nódulos hepáticos hiperplásicos y tumores pulmonares no especificados.
Además, se produjeron tumores sólidos de células renales en ratones ddy alimentados con OTA en su dieta(Ocratoxina A, 2000).
Las ratas Fischer macho y hembra a las que se administraron dosis orales de OTA presentaron aumentos relacionados con la dosis en tumores renales-adenomas de células renales y adenomas-carcinomas de células renales. Se produjo metástasis de los tumores de células renales en 17 varones y una mujer (Ocratoxina A, 2002).
Humanos
La neuropatía endémica de los Balcanes (BEN) asociada a la OTA se da en Europa (Bulgaria, Croacia, Turquía, Egipto y Yugoslavia), donde la OTA es relativamente alta en la dieta. Los individuos con BEN fueron encuestados para detectar la presencia de tumores del tracto urinario. La incidencia de tumores en el sistema urinario fue elevada tanto en hombres como en mujeres. Además, las observaciones sugerían que los individuos con tumores del tracto urinario tenían niveles elevados de OTA en la sangre y la orina. Aproximadamente un tercio de los pacientes que fallecen por BEN presentan papilomas y/o carcinomas de pelvis renal, uréter o vejiga (Ochratoxin, 2002; Radovanovic et al, 1991;, Wafa et al, 1997; Radic et al, 1997; Ozcelik et al, 2001; Pfohl-Leszkowicz et al, 2002).
Recientemente, se ha sugerido que la OTA puede causar cáncer testicular en humanos (Schwartz, 2002). Se comprobó la hipótesis de que el consumo de alimentos contaminados con OTA provoca cáncer testicular. La incidencia de las tasas de cáncer testicular en 20 países se correlacionó significativamente con el consumo per cápita de café y carne de cerdo.
Schwartz concluyó: “Así pues, la OTA es una causa biológicamente plausible de cáncer testicular. Los futuros estudios epidemiológicos del cáncer testicular deberían centrarse en el consumo de alimentos que contienen OTA, como cereales, productos derivados del cerdo, leche y café, por parte de las madres y sus hijos varones.”
Teratogénesis y mutagénesis
La OTA atraviesa la placenta y también se transfiere a ratas y ratones recién nacidos a través de la lactancia (Hallen et al, 1998). Además, se forman aductos OTA-ADN en hígado, riñón y otros tejidos de la progenie (Petkova-Bocharova et al, 1998; Pfohl-Leszkowicz et al, 1993). Esto es significativo si se tiene en cuenta que la OTA provoca defectos congénitos en los roedores.
En ratones, en un estudio se notificaron daños en las placas y pliegues neurales, el mesencéfalo y el cerebro anterior, mientras que en un segundo estudio se observó muerte celular en el telencéfalo (Ocratoxina A, 2002).
Otras anomalías incluían necrosis del cerebro (ratones); reabsorción fetal y defectos viscerales y esqueléticos (ratas, ratones y hámster (Ocratoxina A, 2002; Singh & Hood, 1985); craneofaciales (exenoefalia, hendiduras mediofaciales y labiales, hipotelorismo y sinoptalmia), malformaciones de la pared corporal en ratones (Wei & Sulik, 1993) y una reducción de sinapsis por neurona en la corteza somatosenscry de ratones (Fukui et la, 1992).
Por último, la exposición prenatal de las ratas provoca una supresión de la respuesta mitogénica de los linfocitos al lipopolisacárido y a la Con A que dura al menos hasta las 13 semanas de edad (Thunder et al, 1995). Así pues, existen pruebas experimentales suficientes en la literatura científica para clasificar la OTA como teratógeno, ya que afecta tanto al sistema nervioso como a las estructuras esqueléticas y al sistema inmunitario de los animales de investigación.
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Inmunosupresión
La OTA provoca inmunosupresión tras exposiciones prenatales, postnatales y en la vida adulta. Estos efectos incluyen la reducción de la fagocitosis y de los marcadores linfocitarios (cerdos destetados) (Muller et al, 1999), el aumento de la susceptibilidad a las infecciones bacterianas y el retraso en la respuesta a la inmunización en lechones (Stoev et al, 2000) En ratones adultos, la actividad de las células NK se ve suprimida por la CIA (Luster et al, 1981).
Las poblaciones y subpoblaciones de linfocitos humanos purificados se ven afectadas negativamente por la OTA in vitro Lea et al, 1989). Tanto la producción de IL- como la expresión del receptor de IL-2 en las células T activadas se ven gravemente afectadas por la OTA y no por la OTB. La acción inhibidora de la OTA se invierte en presencia de OTB.
Además, las células B no responden a los activadores policlonales tras una breve exposición a la OTA. Los autores sugieren que la toxina causa inmunosupresión a través de la interferencia con procesos esenciales del metabolismo celular (ver mitocondrias más abajo) independientemente de la población o subpoblación de linfocitos.
Mitocondrias
Varias líneas de observaciones experimentales demuestran que la OTA afecta a la función mitocondrial y provoca daños mitocondriales. Se remite al lector a Wallace (1997) para obtener información de fondo sobre el ADN mitocondrial en el envejecimiento y la enfermedad en pollos y codornices.
La OTA provoca cambios patológicos en la ultraestructura de las mitocondrias en túbulos contorneados proximales y glomérulos de riñones e hígado. Estos cambios incluyen formas anormales, agrandamiento de la matriz mitocondrial y exceso de gotas de lípidos (Brown et al, 1986; Dwivedi et al, 1984; Maxwell et al, 1981).
La OTA provoca estrés oxidativo y producción de radicales libres en hepatocitos de rata y túbulos proximales de los riñones. La peroxidación lipídica precedió a la muerte celular en las células de los túbulos proximales (Gautier et al, 2002; Hoehler et al, 1997).
La OTA es un inhibidor no competitivo tanto de la succinato-citocromo C reductasa como de la succinato deshidrogenasa. Deteriora la respiración mitocondrial y la forforilación oxidativa a través de la alteración de la membrana mitocondrial y por inhibición de las actividades de transferencia de electrones suocitarias de la cadena respiratoria (Wei et al, 1985). También inhibe la respiración del sustrato glutamatoimalato del Sitio I y provoca peroxidación lipídica que conduce a la muerte celular (Alec et al, 1991.
Otro mecanismo parece ser la activación del NHE mitocondrial que interfiere con la homeostasis del Ca2+. Esto induce una acidificación extracelular que conduce a la muerte celular en los túbulos proximales renales (Eder et al, 2000; Rodeheaver & Schnellman, 1993).
ADN, proteínas y ARN
La OTA es mutagénica y cancerígena (Ocratoxina A, 2002). Provoca roturas de una sola hebra de ADN y aductos de ADN en el ADN del bazo, el hígado y el riñón en ratones tratados con OTA (Pfohl-Leszkowicz et al, 1991; Creppy et al, 1985).
La OTA inhibe las fenilalanil-ARNt sintetasas bacterianas, de levaduras y de hígado. La inhibición es competitiva con la fenilalanina y se invierte con un exceso de este aminoácido. También inhibe la fenilalanina hidroxilasa y disminuye la concentración de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Parece que una inhibición de la síntesis de proteínas y ARN es el resultado final de estos efectos tóxicos (Dirheimer & Creppy, 1991). La inhibición de la síntesis de proteínas y ARN se considera uno de los efectos tóxicos de la OTA (Ocratoxina A, 2002).
Apoptosis
La OTA induce la apoptosis (muerte celular programada) en diversos tipos de células in vivo e in vitro. Los mecanismos incluyen la activación de la caspasa 3, la familia de las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK) y la cinasa aminoterminal c-jun (JNK). La apoptosis también está mediada por procesos celulares implicados en la degradación del ADN. Por último, los mecanismos que conducen a la muerte celular pueden ser inhibidos por diversos antioxidantes (Atroshi et al, 2000; Gekle et al, 2000; Schwerdt et al, 1999; Seegers et al, 1994).
Nefropatía endémica de los Balcanes
La OTA es nefrotóxica en todos los animales estudiados y se ha implicado en la etiología de la nefropatía endémica de los Balcanes (BEN) (Ocratoxina A, 2002). El cuadro clínico del BEN es el de una nefritis crónica túbulo-intersticial de progresión lenta y los tumores uretrales son frecuentes, presentándose en el 2-47 % de los casos (Radonic & Radosevic, 1992). Las células del túbulo proximal son el principal objetivo de la toxicidad de la OTA. La BEN es una enfermedad renal terminal.
Las investigaciones epidemiológicas han demostrado que el BEN y la exposición dietética están asociados, lo que lleva a la conclusión de que la OTA es uno de los agentes causales en la identificación de aductos ADN-ocratoxina A en tumores del tracto urinario en pacientes de zonas con BEN añaden apoyo a esta conclusión (Puntaric et al, 2002; Stoev et al, 1998; Pfohl-Leszkowicz et al, 1993b; Mikolov et al, 1996).
Conclusiones
La OTA es una micotoxina producida por especies de Eurotium, Aspergillus, Fusarium y Penicillium. Se encuentra en muchos cultivos alimentarios, como los cereales, el café, el cacao y los frutos secos de la vid.
La OTA es mutagénica, carcinogénica, teratogénica e inmunosupresora en diversas especies animales. Se ha implicado en la etiología de tumores del BEN y del tracto urinario en humanos.
Es un veneno mitocondrial que causa daño mitocondrial, explosión oxidativa, peroxidación lipídica e interfiere en la fosforilación oxidativa. Además, la OTA aumenta la apoptosis en varios tipos de células.
El Comité Mixto de Expertos en Aditivos Alimentarios del Reino Unido ha establecido una ingesta alimentaria tolerable (IDT) provisional de 0,2 mg/kg de peso corporal por semana.
Se ha encontrado OTA en muestras de leche humana y de vaca en países europeos (Ocratoxina A, 2002).
En Noruega, las concentraciones encontradas en la leche humana y de vaca fueron suficientes para sugerir que la IDT de 5 ng/kg cuerpo/día se superaría en niños pequeños que consumen grandes cantidades de leche (Skaug et al, 1990, 1999, 2001).
Puede producirse una exposición a la OTA en el aire, lo que se añade a la ingesta diaria de la micotoxina a través de las vías respiratorias. Así, se ha demostrado la presencia de OTA en polvo y conidios de hongos en muestras tomadas en establos de vacas.
Además, se detectó OTA en muestras de polvo de los conductos de calefacción de una casa en la que los animales mostraban signos de ocratoxicosis (Skaug et al, 2000; Richard, 1999).
Por último, se ha encontrado Ocratoxina A en muestras a granel de una vivienda dañada por el agua. Además, los ocupantes y el perro de la casa tenían Ocratoxina A en orina y secreciones nasales (Thrasher, et al, 2010).
Referencias
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